摘??要：介紹一種凍干無菌原料藥生產(chǎn)的整體解決方案，通過采用自動化和隔離化的手段來減少和隔離人工干預(yù)，從而保證無菌工藝水平。其主要無菌工藝包括除菌過濾后的藥液往翻板凍干機(jī)板層的灌裝，自動凍干，依靠機(jī)械手真空出料到混粉桶，混粉桶人工密閉轉(zhuǎn)運(yùn)，自動提升混合，自動分裝，自動軋蓋。最終生產(chǎn)出合格的無菌產(chǎn)品。

?

無菌原料藥是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目都達(dá)標(biāo)的化學(xué)原料藥，無菌原料藥絕大部分是在以后的制劑加工中不再要求滅菌處理的，可以直接用于粉針和注射液的分裝和灌裝。

凍干無菌原料藥是指采用冷凍干燥的方法生產(chǎn)出的無菌原料藥?，F(xiàn)代的冷凍干燥技術(shù)起源于20世紀(jì)初，對于干燥熱敏性物料和需要保持生物活性物質(zhì)，冷凍干燥是一種非常有效的方法。凍干后的固體物質(zhì)不僅能保持原先凍結(jié)時的體積，而且加水后極易溶解而復(fù)原。冷凍干燥過程能排水產(chǎn)品中95%～99%的水分，有利于制品的長期保存。冷凍干燥過程在真空條件下進(jìn)行，故制品不易被氧化。由于冷凍干燥的諸多優(yōu)點(diǎn)，促使凍干無菌原料藥生產(chǎn)越來越普及。

傳統(tǒng)的凍干無菌原料藥制備方法是：首先是藥液的配置，然后將除菌過濾后的藥液灌裝到滅菌后的制品容器（通常是不銹鋼托盤），再放置到凍干機(jī)板層上進(jìn)行真空冷凍干燥，干燥完成以后將托盤從凍干機(jī)板層上拿出，倒入裝粉的無菌容器，再經(jīng)過粉碎過篩混合，最后凍干無菌原料藥定量分裝到容器中（通常是鋁瓶），軋蓋后轉(zhuǎn)運(yùn)至后續(xù)工位。凍干無菌原料藥生產(chǎn)質(zhì)量的好壞主要取決于無菌保證水平，由于此工藝過程無法實(shí)施最終滅菌，所以只能通過無菌操作工藝來實(shí)施，這個無菌操作工藝起始于除菌過濾后的藥液，終止于軋蓋之前。然而，傳統(tǒng)的凍干無菌原料藥制備過程自動化程度比較低，隔離化操作比較少，所以對于無菌操作工藝產(chǎn)生了巨大的風(fēng)險(xiǎn)，特別是GMP（2010年修訂）附錄一中對于潔凈區(qū)又增加了“靜態(tài)”和“動態(tài)”的要求，傳統(tǒng)的制備工藝中大量的人為介入已無法滿足新版GMP的要求。為此，本文探索一種新的符合要求的凍干無菌原料藥生產(chǎn)整體解決方案。

?

制品冷凍又稱為預(yù)凍，預(yù)凍過程不僅僅是為了保護(hù)物質(zhì)的主要性能不變，而且要使凍結(jié)后產(chǎn)品有合理的結(jié)構(gòu)，以利于水分的升華。制品的冷凍通過凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)來自動實(shí)現(xiàn)。

箱體真空為保證整個冷凍干燥過程中水分子不以液體狀態(tài)存在，將箱體內(nèi)水蒸氣的分壓降至低于水的三相點(diǎn)以下，保證制品冷凍的結(jié)構(gòu)保持不變。箱體真空通過凍干機(jī)的真空系統(tǒng)獲得，通過真空閥門與真空硅管進(jìn)行箱體真空度的控制。

在凍結(jié)完全的基礎(chǔ)上，制品可進(jìn)入升華階段，也稱為第一次干燥，一般來說，一次干燥是以擱板溫度、產(chǎn)品溫度和腔內(nèi)壓力之間的固定關(guān)系為特征的。固定其中兩個參數(shù)，第三個參數(shù)也就維持不變。第一次干燥約升華去除全部水分的90%，主要為自由水。擱板的溫度控制通過凍干機(jī)的硅油循環(huán)系統(tǒng)，它可以精確得控制擱板溫度。腔體壓力控制主要通過真空系統(tǒng)和摻氣系統(tǒng)。

全自動提升混合機(jī)總共有3個工位：料桶裝夾工位、混合工位、分裝工位。出完料的物料桶人工轉(zhuǎn)運(yùn)到料桶裝夾工位，將物料桶與提升混合機(jī)連接鎖緊，然后通過人機(jī)界面觸摸屏開啟混合功能，提升機(jī)自動將物料桶提升到設(shè)定高度開始旋轉(zhuǎn)混合。為保證混合均勻物料桶內(nèi)設(shè)置有導(dǎo)流板，使物料在桶內(nèi)做不定方向運(yùn)動，混合的旋轉(zhuǎn)電機(jī)根據(jù)程序設(shè)定進(jìn)行正轉(zhuǎn)和反轉(zhuǎn)，以此達(dá)到三維混合的效果?；旌贤瓿珊螅到y(tǒng)自動找水平，并使對接閥門朝下，水平方向再旋轉(zhuǎn)一定角度與分裝的αβ閥對接，保障了后續(xù)分裝工藝的無菌性。提升混合工藝圖如圖9所示。

混粉桶與分裝機(jī)通過αβ閥對接以后，鋁桶轉(zhuǎn)運(yùn)到位以后，即可啟動分裝系統(tǒng)。分裝過程在RABS隔離系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，隔離器的內(nèi)部有自動傳動滾輪，鋁桶可以通過滾輪自動傳輸?shù)椒盅b工位，鋁桶到位以后自動夾緊定位，電子秤自動升降，將分裝口插入鋁桶內(nèi)部1～2?cm，分裝機(jī)自動運(yùn)行，到達(dá)設(shè)定量后自動停止，電子秤自動降下，滾輪自動將鋁桶傳輸出分裝工位，自動壓膠圈，自動放鋁蓋，然后自動傳輸?shù)杰埳w工位，軋蓋完成后，鋁桶在緩沖RABS暫存等待整批傳出，RABS系統(tǒng)內(nèi)部為自動升降門。分裝工藝圖如圖11所示。

潔凈區(qū)內(nèi)需設(shè)置純蒸汽，注射用水，無菌干燥壓縮空氣的公用工程接口，以及排口，粉碎機(jī)，物料桶需要滅菌時移動到此區(qū)域連接好管口即可進(jìn)行CIP/SIP；此公用工程應(yīng)靠近振動分裝機(jī)，振動分裝滅菌時直接用軟管連接公用工程的管口進(jìn)行CIP/SIP。

oRABS隔離系統(tǒng)清潔依靠人工擦拭，與大環(huán)境一起滅菌；cRABS系統(tǒng)清洗通過注射用水噴槍，滅菌可采用VHP，最后通過空調(diào)系統(tǒng)拉干。

公用工程注射用水閥門，進(jìn)蒸汽閥門，無菌氣體閥門均為自動閥門，排水閥門為也為自動閥門，排水管道上安裝有最冷點(diǎn)溫度探頭、疏水器和止回閥。

整個系統(tǒng)配置PLC，電腦和觸摸屏；潔凈區(qū)通過觸摸屏操作，所有數(shù)據(jù)、曲線都能記錄，并可根據(jù)批號隨時調(diào)用或打??；電子簽名，三級用戶權(quán)限管理，曲線報(bào)表不可修改。

?

原著：湯海勇.?凍干無菌原料藥生產(chǎn)整體解決方案的探索與實(shí)施.中國制藥裝備[J].總87期.2012(11)

作者介紹：湯海勇，上海東富龍科技股份有限公司，上海?201108

聲明：本站部分內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，本站僅提供信息存儲，版權(quán)歸原作者所有，不承擔(dān)相關(guān)法律責(zé)任，不代表本站的觀點(diǎn)和立場，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除。